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日前，石药集团的新冠mRNA疫苗在中国纳入紧急使用。有一个细节值得关注——这是中国首个在国内获得紧急授权使用的核酸药物。

在核酸药物这片“蓝海”中，mRNA疫苗只是其中的一种“贝壳”。有别于小分子化学药物或抗体药物，“第三类药物”核酸药物能够以前者“不可成药”的分子为靶点，特别是对于遗传疾病、癌症以及病毒感染的治疗有巨大潜力。

过去的一年，新冠mRNA疫苗助力辉瑞重回“世界第一大药厂”，强生、诺华、赛诺菲、礼来等巨头纷纷“抢滩”核酸药物领域……截至2022年底，全球在研的核酸药物近900款，共计上市18款。

有人说，核酸药物即将进入“爆发期”，上海能否抓住这波机遇？

【除了传染病疫苗，还可开发肿瘤疫苗、治疗遗传疾病】

2016年，两位“70后”海归不约而同选择在上海“拓荒”和“深耕”核酸药物技术。

这一年，距全球首款核酸药物获批上市，已经过去了18年；距“RNA干扰技术”获得诺贝尔奖也过去了10年。但在中国，尚无一家mRNA技术路线的公司。

这一年，出生于1974年的李航文，成为斯微生物创始人、董事长兼首席执行官，这是亚洲第一家开展mRNA药物研发生产的平台型企业；出生于1979年的林金钟，则入职复旦大学生命科学学院，搭建了国内第一个mRNA翻译调控的基础研究实验室。2021年起，林金钟兼任张江mRNA国际创新中心负责人，这是中国首个mRNA创新中心，致力于打造开放共享、世界一流的mRNA技术创新与公共服务平台。

李航文和林金钟看好的，正是核酸药物未来的市场前景。核酸作为生命遗传信息的载体，分为脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）。DNA是储存、复制和传递遗传信息的物质基础，RNA则在合成蛋白质中起着重要作用。一般而言，以DNA为载体或操作对象的药物称为基因药物，以RNA为载体或靶向对象的药物称为核酸药物。

“从生命科学的本质——中心法则来看，遗传信息沿着DNA-RNA-蛋白质的方向传递。目前生物药最成熟的是蛋白质药物，蛋白质也是药物的主要靶点。最近数年如火如荼的基因疗法，针对的是DNA。但有一个领域被大家长期忽视，那就是负责翻译的信使RNA，也就是mRNA，它由DNA转录而来。”林金钟告诉解放日报·上观新闻记者。

其实，很多蛋白质“不可成药”，再加上蛋白质的三维结构极其复杂，使得小分子化学药物或抗体药物的设计、筛选周期往往长达数年。而核酸药物的优点之一是筛选速度快，只需重新排列核酸的四种碱基序列，就可以开发新药。2020年以前，疫苗研发的最短时间为5年，但辉瑞的mRNA疫苗创下纪录——40天进入临床批次生产完成，“即插即用”的mRNA技术将成为应对大规模传染病的利器。

“当把mRNA分子注入体内，好比提供了一张遗传信息的图纸，细胞会根据图纸上的信息，翻译成蛋白质，并发挥疗效。而且，这个过程很安全，不需要改造基因，mRNA分子完成使命后会自然降解。”林金钟说，这里有着巨大的想象空间，应用场景十分广阔，除了传染病疫苗，还可以开发肿瘤疫苗、治疗遗传疾病等。

这也正是张江mRNA国际创新中心创立的意义所在，让更多人参与到mRNA应用的探索中来。如今，中心搭建起了mRNA合成、分析、递送等六大公共技术平台，为国内多所高校、医院和实验室提供服务。接下来，中心将致力于打造国际领先的集药物研发、孵化与产业化为一体的“mRNA药物一站式平台”。

【建成亚洲最大mRNA疫苗生产基地】

“回国之初，我们其实是奔着做肿瘤疫苗的，2018年就完成第一例个性化肿瘤疫苗的给药。”李航文告诉解放日报·上观新闻记者，新冠疫情暴发后，斯微生物把主要精力转向新冠疫苗，开始了“全速跑”。斯微生物在一定程度上也成为业内的“黄埔军校”，培养了不少人才。

斯微生物mRNA生产线

2022年12月，斯微生物自主研发的新冠mRNA疫苗在老挝获得紧急使用授权，这是中国第一个获得紧急使用授权的mRNA疫苗。日前，该疫苗在老挝开展的Ⅲ期临床试验已完成全部3000例受试者入组，期中分析结果已证明该临床研究达到主要研究终点，相关数据已滚动提交至国家药监局用于国内紧急使用授权申请。

随着国内疫情防控政策的变化，斯微生物日前紧急申请了国内首个新冠疫苗保护效力研究的Ⅲ期临床试验，已获得国家药监局批准，计划于近期正式启动。

“核酸药物跟核酸检测完全不是一回事，也不仅仅是新冠疫苗。”如今，作为国内mRNA领域的拓荒者，斯微生物布局的核酸药物版图，已经从最开始的传染病和肿瘤领域，扩展到了基因和细胞治疗。

2022年1月，斯微生物针对晚期恶性实体瘤研发的mRNA个性化疫苗，获得澳洲I期临床批件。这是我国首个自主研发获得临床批件的mRNA个性化肿瘤疫苗。什么叫个性化肿瘤疫苗？“这就像钥匙和锁，通过人工智能计算和设计，在肿瘤突变的蛋白结构里找到‘锁’，再把mRNA抗原输入患者体内，产生免疫反应。相比万人同药，这是个性化的精准治疗。”李航文说。

斯微生物还与百度合作开发，在国内率先引入人工智能修饰mRNA序列，其目标是要像用人工智能预测蛋白质结构的“阿尔法折叠”一样，做出核酸药物领域里的“阿尔法折叠”。

斯微生物mRNA生产线

从实验室的“小瓶小罐”到产业化并不容易，斯微生物在张江科学城和奉贤区东方美谷建了近5万平方米的mRNA疫苗生产基地，可实现20亿剂原液产能及4亿支灌装产能，是目前亚洲最大的mRNA疫苗生产基地。“没有现成的经验可借鉴，也是摸着石头过河，现在我们可以自豪地说，已打通了mRNA疫苗从研发到生产全链条一体化平台，99%的生产物料国产化。”李航文介绍。

【siRNA药物最大优势在罕见病】

一说到君实生物，很多人会想到首个上市的国产抗PD-1单抗药物，以及新近上市的国产新冠药物民得维。其实，君实布局核酸药物已有两三年。“我们看好小干扰RNA（siRNA）药物，已在多个管线提前布局，这既是为了优化研发管线，也是为以后的研发创新做准备。”君实生物苏州研发中心新药研发部总监李青告诉解放日报·上观新闻记者。

君实生物研发中心

今年2月，国家药监局受理了君实首款治疗高脂血症产品的临床试验申请，目前全球尚无同类靶点的siRNA药物上市。“我们的策略是，既跟随先进路径，也有自己的创新。特别是利用君实生物的单抗优势，改进siRNA的递送系统，比如尝试递送到肿瘤、肌肉细胞或神经细胞等。”李青说。

siRNA药物有多大的商业价值呢？siRNA药物的突出特点是长效，比如同样降血脂，小分子化学药每天都要吃，打单抗一个月一针，siRNA药物一年只需打两针甚至一针。“但当下siRNA药物生产成本高，目前没有价格优势，尤其相比小分子化学药贵很多。这都是要解决的问题，也是关键的挑战。”

在李青看来，siRNA药物的最大优势在罕见病。众多罕见病的靶点正是小分子化学药或抗体药无法靶向的，有着大量临床上未满足的需求，这也是核酸药物极有竞争力的一个领域。

【“这是上海重回生物医药产业高地的绝佳机遇”】

截至2022年底，国内在研的核酸药物近150款，70%左右处于临床前阶段。上海能抓住这波机遇吗？

“把核酸药物看作万米长跑，美德英已经千米开外，中国才刚刚起步。”林金钟说，以mRNA药物为例，欧美市场高速发展，专利数量剧增，而亚非拉国家远远落后。中国要想迎头赶上，还需在基础研究、核心原料设备、生产工艺、递送系统专利、制剂工艺和质控标准下功夫。

尽管困难不少，但林金钟认为，“这是上海重回生物医药产业高地的绝佳机遇”，因为底层技术的积累很重要，而上海的“势”已经形成。况且，上海还有着深厚的mRNA相关产学研资源，mRNA的产业化全国领先。

对于这一发展之“势”，李航文感同身受，“上海的创新环境和人才有着很大优势，目前国内核酸药物做得好的，一大半集中在张江。现在回头看，如果当年斯微生物不在上海创业，好多东西不一定能做出来。”在他看来，上海的核酸药物产业即将进入一个爆发期，舞台搭好了，就看怎么好好演出了。

李航文提到一个现象，欧美国家研发核酸药物的公司大概有几十家，即使经历了新冠疫情，并没有增长太多。反观国内，仅mRNA路线就多达一两百家企业“入场”。“百家争鸣对于行业来说是好事，但也要避免同质化竞争。”他认为，有三个“P”值得重视。第一是Patent（专利），专利好比地基。大多数mRNA疫苗企业以国外研发的LNP递送系统为基础，而斯微生物用的是联合创始人、董事兼首席技术官沈海法发明的LPP递送系统，避免了专利上的潜在风险。第二是Platform（平台），只要有一个技术平台，即使某个靶点的产品失败了，还可以“东方不亮西方亮”。第三是Publication（出版物），发表论文，技术接受同行评议。

他建议将上海打造为核酸药物的基础研究高地，因为没有好的基础研究，创新就不具备持续性。

对此，李青深表赞同。“对于被验证了的靶点，国内不少企业有着很好的药物开发体系，可以很快推进。眼下，很多企业在推一些自己的siRNA递送系统专利平台，但很多都是在结构上稍微改造一下，换汤不换药。”他觉得，应该着力发展的是原创性研究，需要企业、高校、科研院所通力合作，早期布局，开发出一些新的递送系统或新颖的靶点。

“我们有一些罕见病靶点的想法，但找不到合适的研究平台。”李青还提及，罕见病在国外有很好的医疗支付体系，但在国内还有所欠缺。他建议，政府可提供相关政策上的支持，搭建支持罕见病研究的公共服务平台，使药企有更大积极性去开发罕见病药物。

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